Anticancer drug development

Desde la introducción del nitrógeno de mostaza en 1948, hemos sido testigos del desarrollo sucesivo de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer. La quimioterapia se puede refinar aún más para obtener más selectivida, especificidad, eficacia y menos toxicidad. Para ese propósito, un mejor conocimiento del desarrollo de nuevas drogas es esencial. Los candidatos a ser evaluados están sujetos a un cernimiento de eficacia. Solamente el 4% prosiguen con pruebas de laboratorio. Luego se emprenden procedimientos químicos para purificar el componente y determinar su estructura. La evaluación preclínica farmacológica define aún más la eficacia. Una evaluación toxicológica en animales se lleva a cabo para extrapolar posibles efectos secundarios en los humanos y para detrminar la dósis preliminar as usarse en las pruebas clínicas. La investigación clínica se divide en 3 fases. La fase 2 se diseña ára establecer el grado y el alcance de actividad antitumoral. La fase 2 se diseña para identificar la función de la droga en la práctica. La solicitud de Nuevas Drogas (NDA - New Application) se somete en base a los datos clínicos y preclínicos a la Administración de Drogas y Alimentos (FDA - Food and Drugs Adminsitration) para su aprobación. Cuando la droga es finalmente aprobada para ponerse en el mercado, esta se hace disponible para el uso en todo paciente de cáncer que la necesite

The phase I trial

Los objetivos del estudio del estudio Fase 1 en el desarrollo de drogas anticancer son: determinar la dósis más alta tolerada, programas de administración, patrones de toxicidad, propiedades farmacoquinéticas, y si fuera posible, potencial terapéutico. Su diseño depende grandemente de datos obtenidos en el desarrollo preclínico. Muchos protocolos requieren una dósis inicial a nivel de 1/10 de la dósis letal en ratones (en mg/m2), escalando por etapas, siguiendo un esquema tipo Fibonacci, y administrando la droga una vez o diariamente por cinco días cada tres o cuatro semanas. Los estudios Fase 1 se limitan a pacientes con función hepática y renal relativametne buena y con neoplasias clínicamente estables que han sido confirmadas histológicamente y son resistentes a teapia convencional. Los hallazgos correlacionados dósis/programa con niveles plasmáticos/toxicidad son incorporados en el diseño de estudios terapéuticos subsiguientes

Ametantrone acetate: anthracenedione diacetate, NSC-287513

El acetato de ametantrona es el compuesto padre de una serie de antracenodionas actualmente sometidois a pruebas clínicas en los Estados Unidos. Se sintetizaron estos compuestos en un intento de eliminar la toxicidad cardíaca asociada con antibióticos antraciclínicos sin sacrificar la actividad clínica. El acetato dea meyantrona parece funcionar como un agente intercalador. En sistemas de tumores murinos, la droga produce curas en leucemias P388 y L1210, melanoma B16 y carcinoma de colon 26. En perros, los objetivos principales de la toxicidad fueron la médula ósea, el tejido linfoide, la vía gastrointestinal y los testículos. La droga no es activa por vía orla. El acetato de ametantrona muestra una curva dósis/repuesta de inclinación relativamente alta. La administración intravenosa rápida en ratones produce convulsiones instantáneas y muerte. Aunque menos frecuente y menos severa que la toxicidad producida por antraciclinas, pudo demostrarse toxicidad cardíaca en ratones, ratas, conejos y perros. El acetato de ametantrona es un compuesto de un azul intenso que imparte color azul a la orina, la materia fecal, la piel y a los órganos internos. El período de vida media plasmático de la droga es aproximadamente dos horas. Se han comenzado tres estudios clínicos Fase 1: dos utilizan un régimen de una sola dósis y uno un régimen de 5 días. Hasta la fecha se han notado muy pocas respuestas. La toxicidades más importantes han sido leucopenia, decoloración azul de la piel, alopecia e hipotensión ortostática. La dósis inicial recomendada para estudios fase 2 de una sola dósis en pacientes de alto riesgo es 140 mg/m2

Phase 1 and 2 trials of diaziquone (AZQ) in patients with brain tumors: a clinical review

La diaziquona es una aziridinilobenzoquinona con acción alquilante y lipofilicidad que permite que la droga cruce la barrera hematoencefálica. Este comupuesto muestra un espectro amplio de actividades en rumores murinos, incluyendo actividad curativa contra varios tumores endoencefálicos implantados (ependimoblastoma). Este artículo revisa la información clínica disponible sobre diaziquona en pacientes con tumores cerebrales. En diez estudios Fase1, se observaron indicadores de actividad SNC en tumores metástaticos y primarios en varios pacientes. En cuatro estudios preliminares Fase 2, se administró la droga cada cuatro semanas a pacientes con tumores cerebrales. El regimen de tratamiento y las respuestas fueron las siguientes: 22.5 a 27.5 mg/m2 cada 4 semanas produjo 5 respuestas parciales (PR) en 29 casos evaluables (EC); de 6 a 8 mg/m2qd x 5,4 PR/16 EC; 20 mg/m2 (días 1, 8), 4 PR/15 EC; 17.5 mg/m2 (días 1,8), 1 PR/20 EC. Se observaron remisiones prolongadas y estabilización de la enfermedad en algunos de estos pacientes, la mayoría de los cuales habían sido previamente tratados con radioterapia y quimioterapia. La toxicidad más signficativa fue la hipoplasia de la médula ósea. Al parecer, la actividad máxima de diaziquona es contra los tumores cerebrales primarios y en futuras evaluaciones este compuesto debe ser la primera droga en la quimioterapia